褪黑素：药理学、功能和治疗效果

       1.  褪黑素药理学简介

       褪黑素或 5 甲氧基-N-乙酰色胺（图1）是 Aaron Lerner 于 1958 年从牛松果体中发现并分离出来的 。

       褪黑激素是松果体分泌的主要激素。据报道，褪黑激素的松外来源存在于视网膜、骨髓细胞、血小板、皮肤、淋巴细胞、哈德氏腺、小脑，尤其是脊椎动物的胃肠道中。事实上，褪黑激素是存在的，但也可以在肠嗜铬细胞中合成。胃肠道褪黑激素释放到循环中似乎遵循食物摄入的周期性，特别是色氨酸的摄入。值得注意的是，胃肠道中褪黑激素的浓度超过血液水平10-100倍，并且胃肠道中的褪黑激素含量比松果体中至少多400倍。新生儿和婴儿哺乳动物胃肠道中的褪黑激素是母体来源的，因为褪黑激素很容易渗透胎盘，然后分泌到母乳中。甚至有人认为褪黑激素参与胎粪的产生。人母乳中的褪黑激素在早产儿和足月乳中均遵循昼夜节律，夜间含量较高，白天含量检测不到 。未发现胎龄与褪黑激素浓度之间存在相关性。值得注意的是，奶粉配方中的瓶装奶粉不含褪黑激素。此外，在出生后的前 4 或 5 天内，人初乳中含有免疫活性细胞（初乳单核细胞），能够以自分泌方式合成褪黑激素。

       褪黑素主要由松果体细胞从氨基酸色氨酸合成，色氨酸被羟基化（通过色氨酸-5-羟化酶）形成5-羟基色氨酸，然后脱羧（通过5-羟基色氨酸脱羧酶）形成血清素。主要存在于松果体中的两种酶将血清素转化为褪黑激素 ：血清素首先被芳基烷基胺-N-乙酰基转移酶（AA-NAT，也称为“Timezyme”，是速率-褪黑激素合成的限制酶），然后N-乙酰血清素被乙酰血清素-O-甲基转移酶（ASMT，也称为羟基吲哚-O-甲基转移酶或HIOMT）甲基化，形成褪黑激素（图2）。

       AA-NAT 和 ASMT 活动均由投射到松果体的去甲肾上腺素能和神经肽能控制。去甲肾上腺素，也称为去甲肾上腺素，激活腺苷酸环化酶，进而促进褪黑激素生物合成酶，尤其是 AA-NAT 。褪黑激素一旦合成，就会迅速释放到体循环中，到达中枢和外周靶组织。

       褪黑激素的合成和分泌在黑暗中增强，在光中抑制（图3）。发光信息通过下丘脑的视交叉上核（SCN）从视网膜传输到松果体。在人类中，其分泌在日落后不久开始，在半夜（凌晨 2 点至 4 点之间）达到高峰，并在后半夜逐渐减少。近 80% 的褪黑激素是在夜间合成的，血清浓度在 80 至 120 pg/ml 之间变化。白天，血清浓度较低（10-20 pg/ml）。

       褪黑激素的血清浓度随年龄变化很大，婴儿在 3 个月大之前分泌的褪黑激素水平非常低。褪黑激素的分泌随着儿童的发育而增加并成为昼夜节律。在典型的发育过程中，褪黑激素节律在 3 个月左右设定，同时婴儿开始有更规律的睡眠-觉醒周期，夜间睡眠持续 6-8 小时。在 3 岁儿童中，观察到睡眠-觉醒节律的稳定，这对应于有规律的褪黑激素分泌节律。夜间浓度峰值在4岁至7岁之间最高，然后逐渐下降。

       2. 褪黑素的功能

       2.1 调节昼夜节律

       褪黑激素通过其对 MT1 和 MT2 受体的作用来调节昼夜节律，例如睡眠-觉醒节律、神经内分泌节律或体温周期。摄入褪黑激素会导致疲劳、困倦和睡眠潜伏期缩短。昼夜节律紊乱与睡眠障碍和健康受损有关。例如，患有多种发育、神经精神和健康森林舞会的儿童通常表现出褪黑激素缺乏症。当昼夜节律恢复时，行为、情绪、发育、智力功能、健康，甚至癫痫控制都可能得到改善。值得注意的是，根据多项研究，昼夜节律对于典型（正常）神经发育很重要，并且昼夜节律的缺失会抑制动物模型中的神经发生。

       2.2 褪黑激素也可能参与早期胎儿发育。

母体来源的褪黑激素穿过胎盘，可以影响胎儿的发育。对人类的研究一再证实，母体血液中褪黑激素的循环也发生在胎儿循环中。胎儿昼夜节律系统的成熟和同步尚未得到彻底研究。然而，对非人类灵长类胎儿的研究表明，母体褪黑激素会刺激灵长类胎儿肾上腺的生长，并影响胎儿的昼夜节律，包括 SCN 节律。此外，在小鼠中，母体暴露在恒定光线下对褪黑激素节律的抑制改变了胎儿时钟基因的节律表达。当每天给母亲注射褪黑激素时，这些变化就会逆转。这些结果证明胎儿时钟受到褪黑激素的影响，在正常情况下，褪黑激素是母体来源的。此外，一些针对人类和非人灵长类动物的研究显示，妊娠后期胎心率和呼吸运动存在24小时节律。人类胎儿的昼夜节律系统，特别是妊娠后期，是否受到母体SCN的影响还有待更好地确定。

       2.3 褪黑激素参与血压和自主心血管调节、免疫系统调节

       褪黑素涉及各种生理功能，如视网膜功能、自由基解毒和通过其对 MT3 受体的作用保护大脑免受氧化应激的抗氧化作用。褪黑激素的抗氧化作用还可以通过减少盐酸分泌和胆汁酸对肠上皮的氧化作用，以及通过其对 MT2 受体的作用来增加十二指肠粘膜碳酸氢盐的分泌（这种碱性分泌物是一种碱性分泌物）来保护胃肠道免受溃疡。十二指肠保护胃酸的重要机制）；褪黑激素还可以通过增加微循环和促进上皮再生来预防胃肠道溃疡。关于褪黑激素在免疫调节中的作用，褪黑激素对动物和人类具有直接的免疫增强作用。事实上，褪黑激素会刺激细胞因子的产生，更具体地说是白细胞介素（IL-2、IL-6、IL-12）的产生。此外，褪黑激素还可增强 T 辅助免疫反应。此外，褪黑激素的抗氧化作用有助于其免疫增强作用，并且还通过减少一氧化氮的形成而产生间接作用，从而促进炎症反应的减少。

       2.4 对哺乳动物的生殖和性成熟产生生理影响

       褪黑激素通过在 24 小时内以周期性模式下调促性腺激素释放激素 (GnRH) 基因表达，对哺乳动物的生殖和性成熟产生生理影响。GnRH 的节律释放控制黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 的分泌。褪黑激素分泌的每日概况传达了用于昼夜节律和季节性时间组织的内部信息。褪黑激素节律模式通过光周期对 LH 脉冲分泌的影响来控制生殖节律，因此介导生殖的季节性波动，这在动物中可以清楚地观察到（季节性面包屑作为物种特定的繁殖季节），在人类中也可以适度观察到。

       3. 褪黑激素在疾病中的作用及其治疗作用

       3.1 心血管学

       据报道，褪黑激素对多种疾病有治疗作用，例如某些肿瘤、心血管疾病或精神疾病。事实上，褪黑激素在多种肿瘤（乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌、人葡萄膜黑色素瘤、前列腺癌、肝癌和肠道肿瘤）中都有关于抑制肿瘤作用的报道。这些抑癌作用归因于褪黑激素的抗氧化作用，因为氧化应激参与癌变的起始、促进和进展。此外，据报道，心血管疾病患者的褪黑激素水平（血液褪黑激素或 6-SM 尿排泄量的测量）降低。相反，褪黑激素治疗可降低高血压患者的血压。

       3.2 精神病学

       关于精神疾病，儿童和成人精神病学中已经描述了松果体的分泌紊乱，值得注意的是，在大多数研究中，在重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症或自闭症谱系障碍中观察到夜间褪黑激素分泌减少。此外，在重度抑郁症和双相情感障碍中，褪黑激素的相移，特别包括褪黑激素峰值分泌的延迟。值得注意的是，当使用抗抑郁药观察到临床治疗效果时，发现褪黑激素水平（血液褪黑激素和 6-SM 尿排泄量的测量）有所增加。此外，每天服用 25 毫克阿戈美拉汀（一种 MT1/MT2 褪黑激素激动剂和 5-HT 2C受体选择性拮抗剂）后，重度抑郁症和焦虑症得到显著改善。关于自闭症谱系障碍 (ASD)，在 ASD 儿童中观察到的血清素能系统异常和睡眠-觉醒节律紊乱表明自闭症患者褪黑激素分泌发生了改变。

       规律的生理节律对于通过重复相同的不连续性创造连续性来确保稳定的内部环境非常重要。褪黑激素在中枢的规律性和同步性方面发挥着重要作用，从而促进和谐的内部功能的发展以及内部环境对外部环境的适应。褪黑素的主要作用是快速帮助改善人体睡眠，通过加快入睡时间来促进深度睡眠。能舒缓压力跟焦虑，放松和消除精神的紧张，起到舒缓精神，改善睡眠、提高生活质量的作用。

（免责声明：本文提供的数据仅供参考，并不意味着中国食药研究院认可或同意其内容。）